Incerta è la vera origine di Mestre; sebbene alcuni storici ritengano sia di epoca etrusca, è pressoché accertato che la città sia già insediamento paleoveneto circa tremila anni fa. Il nome sembra derivare da quello del centurione romano Mestrius che vi costruì un castrum.

Il castrum romano, diventato dapprima fortezza con il nome di "castelvecchio" e quindi distrutto da Attila, viene infine ricostruito intorno al 1000. Lungo il perimetro, che misurava più di un chilometro, erano situate numerose torri, delle quali una (quella dell'Orologio) è giunta fino a noi. La Magnifica Comunità Mestrina, con a capo un Consiglio Civico, fa parte dei possedimenti dapprima di Treviso, poi di Venezia. Intanto fioriscono le Confraternite (di quella di Santa Maria dei Battuti ci rimane la Scuola). Mestre viene occupata nel 1245 da Ezzelino da Romano e nel XIV secolo da Cangrande della Scala, prima di entrare a far parte dei territori della Serenissima (1500-1800) e di diventare rinomato luogo di villeggiatura.

Nel 1800 i Francesi e, poi, gli Austriaci iniziano la costruzione dei forti di Mestre. Alla fine del secolo i forti Gazzera, Carpenedo, Tron, Tessera e Malcontenta costituiranno il campo trincerato di Mestre (poi ulteriormente ampliato), che, fra l'altro, contribuirà alla vittoria italiana nella prima guerra mondiale, fermando l'avanzata austriaca, che aveva già oltrepassato il basso Piave.

Al principio del XX secolo Mestre assume una propria fisionomia, con la costruzione delle vie Garibaldi e Piave, del ponte Marzenego e del Teatro Toniolo. Dopo la nascita di Porto Marghera, Mestre subisce un rapido e disordinato sviluppo. Privata dell'autonomia comunale nel 1926, non l'ha più riacquistata (tranne una breve parentesi nel 1945, ad opera del Comitato di Liberazione), nonostante abbia ormai da tempo "rovesciato la situazione di città-periferia del centro storico".